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袁晶教授课题组在Science Advances上发文揭示疟原虫按蚊传播的关键分子

发布时间:2021-07-26来源: 点击数:

疟原虫每年导致数亿人口感染疟疾和超过40万人死亡。疟疾传播严格依赖雌性按蚊。疟疾病人被按蚊叮咬吸血后,疟原虫伴随血液作为“食物”进入按蚊消化道-中肠。为了避免被消化酶分解,疟原虫进化出复杂而高效的感染、寄生和传播的适应性机制。在中肠肠腔内,疟原虫受精形成合子(Zygote),进一步变形成新月形并且会运动的动合子(Ookinete),只有动合子穿越中肠上皮,定植在中肠基底体腔侧,疟原虫才真正建立按蚊感染。

动合子穿越按蚊中肠上皮时,是否引发按蚊的宿主免疫识别和清除、疟原虫如何躲避按蚊的宿主识别等问题,迄今为止,依然没有完整的答案。2021年7月,袁晶教授课题组在Science Advances杂志上发表题为A malaria parasite phospholipid flippase safeguards midgut traversal of ookinetes for mosquito transmission的研究论文。该研究发现疟原虫磷脂翻转酶复合物ATPase7/CDC50C在疟原虫按蚊感染和传播过程中的功能和分子机制,揭示了疟原虫躲避按蚊宿主免疫识别和清除的潜在新机制。

袁晶教授课题组聚焦疟原虫按蚊传播的分子机制研究(EMBO Reports 2021, Nature Communications 2020, EMBO Journal 2020, Current Biology 2018, mBio 2017、2014)。真核细胞生物中,P4-ATPase行使磷脂翻转酶(Flippase)的功能,在多种细胞过程中发挥重要作用。在本研究中,通过对疟原虫编码的三个P4-ATPase基因进行分析,基因敲除和按蚊感染表型筛选发现ATPase7基因缺失后,疟原虫按蚊感染和传播完全阻断。进一步细致的表型分析发现,ATPase7敲除虫株能够发育成正常动合子,并且成功侵入按蚊中肠上皮细胞;但是入侵后动合子在上皮细胞中数小时内全部死亡,表现为动合子细胞被裂解。蛋白定位分析显示,ATPase7位于动合子的细胞质膜,符合Flippase细胞膜定位的典型特征。突变掉磷脂翻转酶酶活关键氨基酸后,ATPase7在动合子细胞质膜的定位不受影响,但是,酶活突变虫株的表型与敲除虫株一致,显示ATPase7功能依赖磷脂翻转酶的酶活力。真核生物中磷脂翻转酶发挥作用需要一个必需的辅助亚基CDC50,通过筛选鉴定出疟原虫ATPase7的辅助亚基CDC50C。CDC50C与ATPase7共定位在动合子细胞质膜,并且CDC50C敲低虫株的表型和ATPase7敲除虫株也一致。

ATPase7如何发挥作用?课题组发现,ATPase7缺失后,动合子向胞内侧转运PC(磷脂酰胆碱)的能力显著降低,而其它几种磷脂的胞内转运能力不受影响,推断ATPase的转运底物是PC。ATPase7缺失后,导致动合子细胞质膜胞外侧的PC累积。动合子胞外侧PC累积可能通过两种方式导致动合子在按蚊中肠上皮细胞内死亡。第一种,PC暴露导致动合子被按蚊上皮细胞内宿主免疫识别和清除;第二种,PC暴露导致动合子在上皮细胞内的运动能力受损,被“困”在上皮细胞内,不能穿越进入按蚊血腔。然而,本研究没有提供证据揭示按蚊中肠上皮细胞如何识别和清除PC暴露的疟原虫动合子,仍然需要进一步开展工作来回答。

有意思的是,将ATPase7缺失动合子直接注射至按蚊血腔内,人为地使其跨越按蚊中肠上皮物理屏障,ATPase7缺失动合子能够发育成卵囊和子孢子,完成疟原虫在按蚊宿主的寄生发育。这个结果进一步说明,ATPase7在疟原虫动合子穿越按蚊中肠上皮这一过程中特异的发挥必需作用。

该工作由博士毕业生杨振科(第一作者)、博士生石阳(共同第一作者)、博士生杨淑真(参与作者)完成;袁晶教授为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委资助。

论文全文链接:https://advances.sciencemag.org/content/7/30/eabf6015

(图/文 袁晶课题组)